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德国维润赛润CACLP展位号：B5-0805
真空冷冻干燥技术的应用非常广泛，不仅在体外诊断行业，药品，食品，化工，生物制品等多个领域都有应用，主要目的是为了去除水分来达到干燥的目的从而延长产品的稳定性，那么今天就其相关原理和技术进行一个简单介绍。
首先我们来说干燥的概念，干燥是通过除去水分来保持物质不致腐败变质的方法之一，干燥的方式有很多，晒干，煮干，喷雾干燥，真空干燥但这些干燥方式都是在0℃以上或更高的温度下进行。并且干燥所得的产品，一般是体积缩小、质地变硬，有些物质发生了氧化，一些易挥发的成分大部分会损失掉，有些热敏性的物质，如蛋白质、维生素、酶会发生变性。微生物会失去生物活力，干燥后的物质不易在水中溶解等。干燥后的产品与干燥前相比在性状上有很大的差别。
而冷冻干燥法不同于以上的干燥方法，产品的干燥基本上在0℃以下的温度进行，即在产品冻结的状态下进行，直到后期，为了进一步降低干燥产品的残余水分含量，才让产品升至0℃以上的温度，但一般不超过40℃。
冷冻干燥就是把含有大量水分物质，预先进行降温冻结成固体，然后在真空的条件下使水蒸汽直接升华出来。而物质本身剩留在冻结时的冰架子中，因此它干燥后体积不变，疏松多:孔。升华后的水在冷凝器内形成冰霜，最后融化成液体排出冻干机。
干燥的过程就是除去水的过程，是实际上中间涉及到水的各种相态变化。水在不同压力和温度下呈现的状态是不同的，常见的水的状态为气态，液态，固态。三相图中有些特殊点如水的三种状态同时存在的点我们称之为三相点。三相点压力610.5Pa，温度0.01℃。以纯水三相图我们可知，当压力低于610.5Pa时，水只存在两种状态：固态和气态。
当系统压力低于610.5Pa时，给冰提供热量时，冰能直接升华成气态（发生于冻干仓）
当系统压力低于610.5Pa时，给气态水降温时，气态水直接凝华成固态（发生于冷凝器）
接下来我们来介绍冻干时候的几个重要概念，共晶点温度，玻璃态转化温度和塌陷温度。
需要冻干的产品，一般是预先配制成水的溶液或悬浊液，因此它的冰点与水就不相同了，水在0℃时结冰，而溶液并不是0℃的温度才能结冰。
溶液和纯液体不同，它不是在某一固定温度完全凝结成固体，而是在某一温度时，晶体开始析出，随着温度的下降，晶体的数量不断增加，直到最后，溶液才全部凝结。这样，溶液并不是在某一固定温度时凝结。而是在某一温度范围内凝结。当冷却时开始析出晶体的温度称为溶液的冰点。而溶液全部凝结的温度叫做溶液的凝固点。凝固点就是融化的开始点（即熔点），对于溶液来说也就是溶质和溶剂共同熔化的点。所以又叫做共熔点或共晶点。可见溶液的冰点与共熔点是不相同的。共熔点才是溶液真正全部凝成固体的温度。
玻璃态是介于结晶态和无定形态之间的一种物质状态。当产品在升华中温度升高到玻璃态转化温度以上时，会失去刚性，发生流动，发生崩解。
冻干时，干燥层温度上升到一定数值时，物料中的冰晶消失，原先为冰晶所占据的空间成为空穴，因此冻干层呈疏松多孔结构。当温度过高时，多空结构的刚性降低，空穴会发生塌陷，原先蒸汽扩散的通道被封闭，此临界温度为冻干物料的崩解温度或塌陷温度
有些产品的崩解温度高于共熔点温度，那么升华时仅需控制产品温度低于共熔点就行了；但有些产品的崩解温度低于共熔点温度，那么按照一般的方法控制升华时就可能发生崩解现象，这样的产品只有在较低的温度下进行升华，因此必须延长冻干时间。
产品的共熔点可以通过电阻法、差示热分析法和低温显微镜直接观察法得知，但产品的崩解温度只有在冷冻干燥显微镜下直接观察才能得知。
产品的崩解温度取决于产品本身的品种和保护剂的种类；混合物质的崩解温度取决于各组分的崩解温度。因此在选择产品的冻干保护剂时，应选择具有较高崩解温度的材料，使升华干燥能在不很低的温度下进行，以节省冻干的能耗和时间，提高生产率。
甘氨酸、甘露醇、葡聚糖、木糖醇、聚维酮和蛋白质混合物等保护剂能提高产品的崩解温度。
饱和蒸汽压在冻干中也是非常重要的一个参数，它是气相和非气相平衡的压力。
在一定温度下，对于特定物质，在分压下此物质的气态和其液体或者固态达到平衡。这就是这个物质在此温度下的蒸汽压。
下表是水的不同温度对应的蒸汽压
干燥阶段，冻干箱的板层上放有含水的冻结产品，这些产品的温度决定了冻干箱的饱和蒸汽压，在冷阱中，冷阱的制冷温度决了冷阱的饱和蒸汽压，二者的蒸汽压差提供了水汽的流动的动力。由此可见冷阱的温度必须低于产品温度，蒸汽压决定了升华的速率。
介绍了这么多基本概念，我们来罗列一下冷冻干燥相比与其他干燥方式有哪些优点:
1、低温下进行，对许多热敏性物质适用，蛋白不会变性和失去活性
2、低温下，物质中的挥发性成分损失小
3、冻干前后体积不变，疏松多孔，加水后立即恢复原来的性状
4、干燥在真空下进行，没有氧气，保护了易氧化的物质
5、冻干前后体积不变，疏松多孔，加水后立即恢复原来的性状
6、能排除95-99%以上的水分，干燥后的产品长期保存而不变
冻干机分别从系统和结构分可以有以下几个部分组成：
冻干的一般程序如图所示：
预冻有两种方式：快速预冻和慢速预冻。
快速预冻：降温约10~15℃/min。快速预冻使冰晶小而均匀，对于后期水蒸汽升华扩散阻力大，即不利于升华，但后期复水性好。一般认为对于有细胞膜的生命体，冰晶越大，细胞膜越亦受冰晶挤压产生变形或者破裂，从而易造成细胞死亡；冰晶小，对细胞膜的损伤也较小。
慢速预冻：降温约1℃/min。慢速预冻冰晶大而不规则，干燥时水蒸气扩散阻力小，有利于升华，但干燥后的复水性较差。
预冻的温度必须低于共晶点温度，且至少低于共晶点温度10℃左右。只有使冷冻产品的最终温度低于共晶点温度才能确保冻干物料被冻实，没有完全冻实的物料会因抽真空而出现“沸腾”现象。
冷冻干燥的物料应该至少保证预冻2小时。
干燥主要分为两个阶段：
第一阶段干燥（主干燥阶段或大量升华阶段）
第二阶段干燥（解吸附干燥阶段）
两个阶段发挥的作用各不相同，第一阶段主要去除冻干物料中的大部分自由水，使物料中的水残余<10%；第二阶段使整个冻干物料体系中的含水量<5%或<3%，此阶段用于除去结合水。
在第一阶段干燥时，对产品的加热量是有一定限度的，即不能使产品的温度超过共晶点温度；若高于共晶点温度，冻结的物料可能发生融化，干燥后的产品将发生体积缩小、出现气泡、颜色加深、复水性差等现象。
二次干燥需要进一步提升温度，但不能超过产品所承受的最高温度，即塌陷温度。
干燥速度：1mm/h，样品初始浓度3-15%
在冻干过程中，把产品和板层的温度、冷凝器温度和真空度对照时间划成曲线，叫做冻干曲线。一般以温度为纵坐标，时间为横坐标。冻干不同的产品采用不同的冻干曲线。同一产品使用不同的冻干曲线时，产品的质量也不相同，冻干曲线还与冻干机的性能有关。
有些液体制品能单独地进行冷冻干燥，但也有些液体制品进行冷冻干燥往往不易成功。为了使某些制品能成功地进行冷冻干燥，改善冻干产品的溶解性和稳定性，或使冻干产品有美观的外形，需要在制品中加入一些附加物质，它们就是保护剂。保护剂对于冻干制品必须是化学隋性的。
上表是不同类型的冻干保护剂，不同类型的冻干保护剂所发挥的作用不一样，主要包括：
1、有些活性物质浓度极小，干物质含量极少。在冷冻干燥时已经干燥的物质会被升华的气流带走。为了改善浓度，增加干物质含量，使冻干后的产品能形成较理想的团块。因此需要加入填充物质，使固体物质的浓度在4～25％之间。这些填充物或赋形剂是：蔗糖、乳糖脱脂、蛋白质及水解物、聚维酮、葡聚糖、山梨醇等。
2、有些活性物质特别脆弱，在冷冻干燥时由于物理或化学原因会受到危害，因此加入一些保护剂或防冻剂，以减少冷冻干燥中的损害。例如，加入二甲亚砜、甘油、右旋糖苷（葡聚糖）、糖类、聚维酮等。
3、加入某些物质可以提高产品的崩解温度，以得到良好的产品并容易冻干。它们是甘露醇、甘氨酸、右旋糖苷、木糖醇、聚维酮等。
4、为了改变冻干液体制剂的酸碱度，从而改变共熔点以利于冻干，它们是碳酸氢钠、氢氧化钠等。
5、为了改变产品贮藏的稳定性、提高贮藏温度，增加贮藏时间，它们是：抗氧化剂类如维生素C、维生素E、氨基酸、硫代硫酸钠、硫脲等。
冻干过程有二个放热过程和二个吸收过程：液体生物制品放出热量凝固成固体生物制品为放热过程；固体生物制品在真空下吸收热量升华成水蒸汽为吸热过程；水蒸汽在冷凝器中放出热量凝华成冰霜为放热过程；冻干结束后冰霜在冷凝器中吸收热量熔化成水为吸热过程。
整个冻干过程中进行着热量和质量的传递现象。热量的传递贯穿冷冻干燥的全过程中。预冻阶段、干燥的第一阶段和第二阶段以及化霜阶段均进行着热量的传递；质量的传递主要在干燥阶段和化霜阶段进行，只有发生了质量的传递,产品才能获得干燥。在干燥阶段，热的传递是为了促进质的传递，改善热的传递也能改善质的传递。
一、加快冻干产品的升华速率
①提高冻干箱内产品的温度：能增加冻干箱内的水蒸汽压力，加速水蒸汽流向冷凝器，加快质的传递，增加干燥速率。但是提高产品的温度是有一定限度的，不能使产品温度超过共熔点的温度。
②降低冷凝器的温度：也就降低了冷凝器内水蒸汽的压力，也能加速水蒸汽从冻干箱流向冷凝器的速率。
二、降低水蒸汽流动阻力
①减小产品的分装厚度，瓶，塞的规格选择和增加冻结产品的升华面积；
②合理的设计冻干机，减少机器的管道阻力；
③选择合适的浓度和保护剂，使干燥产品的结构疏松多孔，减少干燥层的阻力
其实冻干技术更重要的是实践中的经验，对于一个冻干经验丰富的人来说，可以通过观察最终的冻干产品的外观就可以判断除冻干温度所在，调整一下冻干配方，冻干时间，温度和真空度，一个好的产品就会得到。
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