通信作者：申昆玲，Email：kunlingshen1717@163.com
作者单位：1深圳市儿童医院呼吸科,深圳 518038；2国家儿童医学中心，国家呼吸系统疾病临床医学研究中心，首都医科大学附属北京儿童医院呼吸科，北京 100045
本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2023,38(4):266-270.
引用本文：谢淦,王文建,申昆玲.2022年世界卫生组织真菌重点病原体清单解读[J].中华实用儿科临床杂志,2023,38(4):266-270.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20221204-01365.
很多情况下真菌感染由于缺少临床特异性和高质量的诊断方法，病原体很难在微生物学上得到证实，所以流行病原学数据少，且数据质量低，导致对IFD的严重认识不足［13-14］。世界卫生组织（WHO）于2022年制定了第1份真菌重点病原体清单(WHO FPPL)［15］，列出最需要关注的真菌病原体并进行总结。本研究通过介绍WHO FPPL、清单的应用、重点真菌病的描述来增加卫生工作者对IFD的认识和关注。
1.1 WHO FPPL的范围和制定目的 WHO FPPL重点关注可引起急性或亚急性全身性真菌感染的真菌病原，存在耐药或治疗、管理困难，具有高死亡或发病风险的病原体。目的：（1）促进对公共卫生造成最大威胁和/或认识严重不足的真菌病原的研究；（2）确定研发重点事项，使投资的方向优先满足公共卫生需求，同时促进国际合作，研发新的及优化现有的诊疗方法；（3）提高全球对真菌感染和抗真菌耐药性的认识和应对能力，为决策者提供信息；（4）监测抗真菌药物开发的流程。
1.2 WHO FPPL制定的流程和方法 由于真菌感染流行病学复杂，高危因素多，分布差异大，制定全球范围的真菌重点病原体清单是个很大的挑战［16-17］。WHO 采用多准则决策分析方法（MCDA）。MCDA的优势是可以结合多种标准、定性和定量证据以及专家的经验和意见综合分析。
首先，WHO FPPL顾问小组、WHO相关部门及地方办事处协商讨论后提出10条评估标准（表1），参考这10条评估标准选择了19种真菌病原体进行排序。包括：新隐球菌、耳念珠菌、烟曲霉、白色念珠菌、光滑念珠菌属、组织浆菌属、足分支菌、毛霉菌、镰刀菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、赛多孢子菌、多育节荚孢霉、球孢子菌、克柔假丝酵母、格特隐球菌、马尔尼菲篮状菌、耶氏肺孢子虫和副球孢子菌。
然后，通过离散选择实验 (DCE) 调查确定每个评估标准的权重，重点关注研发的需求。由于问题的复杂性，最终，由WHO招募了来自全球376名真菌学专业的受访者参加调查，最大限度减少偏差。接下来使用最佳最差缩放(BWS)方法调查每种病原体的公共卫生重要性。WHO最终邀请了 49 名真菌病学专家参加，将2项调查结果与系统文献综述相结合，得出一个综合排名清单。
1.3 最终的结果及重要发现 通过最后的排名，WHO FPPL顾问小组将这19种真菌病原体划分为3个重点优先组：紧急优先组(Critical group)、高度优先组(High group)、中等优先组(Medium group)。紧急优先组包括新隐球菌、耳念珠菌、烟曲霉和白色念珠菌；高度优先组包括光滑念珠菌、组织浆菌属、足分支菌、毛霉菌、镰刀菌、热带念珠菌和近平滑念珠菌；中等优先组：赛多孢子菌、多育节荚孢霉、球孢子菌、克柔假丝酵母、格特隐球菌、马尔尼菲蓝状菌、耶氏肺孢子虫、副球孢子菌(图1)。
通过DCE和BWS全球调查揭示了一些重要的发现。首先，公共卫生重要性是排名的重要决定因素。BWS 调查的受访者更倾向于公共卫生重要性而不是研发需求，除了抗真菌耐药性外，疾病负担相关标准(包括死亡率、年发病率和发病率)在DCE 调查中权重最高。其次，在 DCE 调查中，受访者赋予抗真菌耐药性的权重最高。第三，系统文献综述发现有关真菌感染负担和抗真菌耐药性的数据严重缺乏，缺乏高质量的实验室监测数据和与临床结果的联系；而且监测报告的敏感性非常不一致，很难在时间和地理区域之间进行比较。其中来自中低收入国家的数据非常少。真菌病原体的分布和流行病学在不同地区差异显著，有些病原全球分布，有些地方流行。抗真菌耐药性也有很大差异。因此，鼓励各区域和国家发布当地的真菌重点病原清单。
本次发布的清单中紧急优先组有新出现的真菌病原，如耳念珠菌，耳念珠菌是2009年才发现的，后来只是零星的病例报道，随后不断出现院内感染暴发，且对氟康唑耐药率高，有的菌株多种抗真菌药同时耐药，成为“超级真菌”［18-19］。用于IFD的抗真菌药物仅限于多烯类、唑类、棘白菌素类、嘧啶类；但是抗真菌药物的广泛使用加速了所有抗真菌药物的耐药性增长。念珠菌是血流感染中最常见的真菌，研究监测发现非白色念珠菌对氟康唑的耐药越来越多，耐唑类药物的肺曲霉病比例也不断升高［3,20］；氟康唑是比较便宜，且耐受性良好的抗真菌药，不断升高的耐药率，对人类健康构成了严重的威胁，尤其是中低发展中的国家。因此白色念珠菌仍应占有紧急优先组的一席。
WHO FPPL 目的是推动进一步的研究和政策干预，加强全球对真菌感染和抗真菌耐药性的应对能力。为了达到这个目的，提出三大优先行动方向：(1)加强监测：增强病原检测能力，评估发展的趋势；(2)促进针对性的研发和创新：针对知识空白和需求未满足的领域；(3)加强公共卫生干预措施：根据循证基础，预防和控制感染、抗真菌耐药性的出现。
以下为汇总的19种真菌重点病原体流行病学和诊治情况（表2）。
因为真菌感染明确病原诊断非常困难，而且很多医疗机构并没有诊断的条件和能力，所以对当地真菌重点病原流行病学及耐药情况进行调查研究非常重要，对指导早期经验性抗真菌治疗具有重要意义。我国长期缺乏对侵袭性真菌感染的监测数据，北京协和医院徐英春教授一直从事病原微生物学研究，在他领导下全国真菌病监测网2019年开始运行，监测网数据显示临床以念珠菌为主的酵母样真菌和以曲霉为主的丝状真菌为最常见的病原菌。白色念珠菌是最常见的念珠菌，但非白色念珠菌的比例逐年升高，且非白色念珠菌对唑类的耐药率升高。血培养白色念珠菌对氟康唑、伏立康唑的敏感率为85%左右，而热带念珠菌的敏感率只有55%［21-23］；但现有的数据主要针对成人，而儿童的数据更少，迫切需要开展儿童真菌感染的研究。尤其是通过全国多中心研究掌握侵袭性肺部真菌感染的发病规模、病原谱以及耐药情况等，提供基于医院的抗菌药物推荐方案作为所在医院临床抗真菌干预的策略，提高儿科临床诊疗能力。
来源：中华实用儿科临床杂志
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