EB病毒(Epstein－Barr virus，EBV)为疱疹病毒科，疱疹病毒IV型，是一种嗜人类淋巴细胞的疱疹病毒。EBV感染了全世界约95%的人口，并与一系列严重疾病有关，是第一个以上皮细胞(ECs)和B淋巴细胞为靶点的致癌疱疹病毒，特别是单核细胞增多症和各种形式的癌症，包括鼻咽癌(NPC)、胃癌、结直肠癌和B细胞淋巴瘤等。
关于EBV的感染机理研究，目前主要的研究成果如下图1：
图1. 两种EBV感染模型(源自Nature Microbiology)
一、在EBV感染过程中，病毒糖蛋白与宿主包膜蛋白合作，使膜融合和EBV进入靶宿主细胞。现有研究证实EBV可以通过Ephrin受体A2 (EphA2)进入上皮细胞(ECs)，赋予ECs对EBV的易感性(文献1)。但是，EphA2在EBV易感性低的ECs中同样高表达，这表明还有其他未知因素影响宿主对EBV感染的易感性。
二、干扰素诱导的跨膜蛋白-1 (IFITM1)是IFITM家族的重要成员，通过抑制病毒的进入和复制，在宿主防御各种病毒中起着至关重要的作用。目前IFITM1已被证明能抑制某些病毒(文献2)，但其对EBV感染的影响似乎还没有得到充分的研究。IFITM1已被报道在BJAB(人B淋巴瘤细胞)和HMVEC-d(人微血管内皮细胞)中促进EBV感染，但其潜在机制尚不清楚(文献3)。目前，似乎没有关于IFITM1参与上皮细胞(ECs)的 EBV感染的相关研究。
三、N6甲基腺苷修饰(m6 A修饰)可以通过影响mRNA的稳定性、剪接、定位和翻译效率在基因表达调控中起着至关重要的作用。yth结构域家族蛋白(YTHDF3)是一个m6 A阅读器，已被发现影响翻译和降解，对干扰素介导的抗病毒免疫产生负面影响(文献4)，但其在EBV感染上皮细胞(ECs)过程中与IFITM1的关系尚不清楚。
基于现有的研究成果，2024年4月22日，来自中国的南方医科大学和中国人民大学的科学家团队在Nature Microbiology(IF: 28.3)在线发表题为《Interferon-induced transmembrane protein-1 competitively blocks Ephrin receptor A2-mediated Epstein-Barr virus entry into epithelial cells》的研究论文，该研究发现干扰素诱导的跨膜蛋白-1 (IFITM1)可以竞争性地阻断Ephrin受体A2(EphA2)介导的EBV进入上皮细胞(ECs)。
1.RNA测序和临床样本分析显示，EBV阳性ECs中IFITM1减少，IFITM1水平与EBV拷贝数呈负相关。IFITM1缺失会增加EBV感染。外源性可溶性IFITM1在体外和体内均能有效预防EBV感染。
2.三维结构预测和定点突变表明，IFITM1通过其两个特异性残基与EphA2相互作用，可以竞争性地阻断EphA2与EBV糖蛋白的结合(图2)。
图2. IFITM1和EphA2的细胞外结构域之间存在“clip-like”相互作用
3.YTHDF3，作为一个m6 A“阅读器”，通过降解相关的DEAD-box蛋白5 (DDX5)抑制IFITM1的活性(图3)。
图3. DDX家族中与RNA降解相关的蛋白
该研究强调IFITM1在阻断EphA2介导的EBV进入ECs中的关键作用，表明其在预防EBV感染方面的潜力，IFITM1在ECs中充当EBV的“守护者”，但是IFITM1可以通过YTHDF3和DDX5表观遗传进行控制而被抑制。这些结论完善了EBV进入上皮细胞(ECs)的机理，并可能指导针对EBV感染和相关疾病的潜在预防和治疗策略。
文献1：Zhang, H. et al. Ephrin receptor A2 is an epithelial cell receptor for Epstein –Barr virus entry. Nat. Microbiol. 3, 1–8 (2018).
文献2：Wilkins, C. et al. IFITM1 is a tight junction protein that inhibits hepatitis C virus entry. Hepatology 57, 461–469 (2013)
文献3：Hussein, H. A. M. & Akula, S. M. miRNA-36 inhibits KSHV, EBV, HSV-2 infection of cells via stifling expression of interferon induced transmembrane protein –1 (IFITM1). Sci. Rep. 7, 17972 (2017).
文献4：Zhang, Y. et al. RNA-binding protein YTHDF3 suppresses interferon -dependent antiviral responses by promoting FOXO3 translation. Proc. Natl Acad. Sci. USA 116, 976–981 (2019).
文章来源：Interferon-induced transmembrane protein-1 competitively blocks Ephrin receptor A2-mediated Epstein–Barr virus entry into epithelial cells.pdf
编辑：Jason | 校对：Harris | 责编：Hillson
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