前沿研究：小RNA病毒操控自噬进行繁殖的新机制

添加时间：2024年6月14日

前沿研究：小RNA病毒操控自噬进行繁殖的新机制

自噬(Autophagy)是细胞处在某些环境下的自我保护机制，比如缺氧、能量缺乏和感染炎症等不利于细胞生存的环境，为了生存，细胞会自我分解一些没用或次要物质来保证基本的和重要的代谢功能(图1)。此外，自噬也是宿主机体应对病毒感染的一种抗病毒机制，可以影响先天和适应性的免疫反应，并通过自噬介导的病毒蛋白降解程序来抑制病毒复制或释放(文献1)。

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图1. 细胞自噬机理示意图

现有研究表明，一些病毒感染可以反其道而行之，通过调节细胞自噬和凋亡途径，以利于其传播(文献2)，目前已知的包括EB病毒、丙肝病毒、登革热病毒和甲流病毒等。小RNA病毒是一类能够在人类和动物中引起各种疾病的无包膜病毒，许多已经进化出多种策略来操控自噬和凋亡途径以促进病毒复制和致病性，比如常见的PI3K-AKT-MTOR途径(文献3)。目前已知的，肠道病毒71型（EV71）可以劫持自噬以促进病毒复制(文献4)，柯萨奇病毒（CV）可以增强过度凋亡并促进病毒复制(文献5)。然而，宿主凋亡和自噬是如何影响小RNA病毒复制的机制目前仍需进一步研究。
2024.05.16，来自中国农业科学院的科研团队在Autophagy(IF:13.3) 在线发表题为《Picornavirus VP3 protein induces autophagy through the TP53-BAD-BAX axis to promote viral replication》的研究论文，以口蹄疫病毒(FMDV)为模型揭示小RNA病毒通过TP53-BAD-BAX途径诱导自噬以促进病毒复制并增强致病性的全新机制(图2)，确定了脊髓灰质炎病毒(PV)、口蹄疫病毒(FMDV)和塞内卡病毒A(SVA)的结构蛋白VP3为关键毒力因子。

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图2. 小RNA病毒通过TP53-BAD-BAX途径诱导自噬示意图

该论文主要结论如下：
1.FMDV的结构蛋白VP3直接与肿瘤抑制因子TP53相互作用，增强TP53的磷酸化，使其转移到线粒体，并与BAD(诱导细胞死亡的相关调节因子)相互作用，最终导致BAD介导的细胞凋亡和BECN1介导的自噬(图2)。
2.VP3中的谷氨酸基团Gly129是FMDV感染期间诱导凋亡和自噬的关键位点，也是VP3与TP53相互作用的关键位点。如果将VP3中的Gly129突变为丙氨酸基团Ala129，可以破坏了FMDV诱导的自噬反应，并减少FMDV的复制和致病性。
3.在其他小RNA病毒（包括导致手足口病的柯萨奇病毒、肠道病毒71型等）的结构蛋白VP3中，相似位置的谷氨酸基团都非常保守，如果将该位点突变为丙氨酸基团可以完全破坏了这些病毒VP3蛋白的调控功能，暗示小RNA病毒使用了一种通用机制来诱导自噬和凋亡。
本研究论文成果可以为开发广谱抗病毒药物和小RNA病毒基因工程减毒疫苗提供了新的思路。

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文献1：Liu Y, Schiff M, Czymmek K, et al. Autophagy regulates programmed cell death during the plant innate immune response. Cell. 2005;121(4):567–577.

文献2：Lee HK, Iwasaki A: Autophagy and antiviral immunity. Curr Opin Immunol. 2008, 20: 23-29.

文献3：Siouda M, Frecha C, Accardi R, et al. Epstein-Barr virus down-regulates tumor suppressor DOK1 expression. PLOS Pathogens. 2014;10(5):e1004125.

文献4：Lee YR, Wang PS, Wang JR, et al. Enterovirus 71-induced autophagy increases viral replication and pathogenesis in a suckling mouse model. J Biomed Sci. 2014;21(1):11.

文献5：Hanson PJ, Ye X, Qiu Y, et al. Cleavage of DAP5 by coxsackievirus B3 2A protease facilitates viral replication and enhances apoptosis by altering translation of IRES-containing genes. Cell Death Diff. 2016;23(5):828–840.

文章来源：Picornavirus VP3 protein induces autophagy through the TP53-BAD-BAX axis to promote viral replication.

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2024.2350270

 

编辑：Jason | 校对：Harris | 责编：Hillson

 
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