泛素化（Ubiquitination）是一种蛋白质修饰作用，在这个过程中，泛素（Ubiquitin，简称Ub）这一小分子蛋白会被共价到特定蛋白质上，泛素化在细胞内发挥多种重要功能，比如以下三种功能：
其一是蛋白质降解：被泛素标记的蛋白质通常会被相关蛋白酶进行降解，这是细胞调控蛋白质水平和清除损伤或错误折叠蛋白的重要机制。
其二是信号转导：泛素化参与多种信号通路的调控，影响细胞周期、细胞分裂、DNA修复和免疫反应等过程。
其三是细胞标记：泛素化还可以作为细胞内特定蛋白质的标记，指导它们到特定的细胞位置或细胞器。
泛素在细胞内是一种重要的蛋白质，一般而言，病原体的毒力因子会消耗泛素并破坏宿主细胞的稳态，导致细胞内环境不适合病原体自我复制。但是有些病原体可以克服这些问题，比如寄生于细胞内的嗜肺军团菌(Legionella pneumophila，LP)，这种细菌会利用大量的效应物通过不同的生化活动维持泛素的稳态(图1)，创造一个允许其进行自我复制的细胞内环境。
图1. LP感染细胞并维持细胞泛素稳态的机制示意图
嗜肺军团菌可以引起军团菌肺炎，是一种需氧、革兰阴性杆菌，广泛存在于水、土壤中，可通过气溶胶、受污染的水源等传播。LP约占社区获得性肺炎的1%-10%，其病程进展较快，治疗不及时可迅速恶化为重症肺炎，甚至出现呼吸衰竭、休克、急性肾功能衰竭和多器官功能障碍等并发症。
关于嗜肺军团菌是如何调节维持泛素的稳态来进行自我繁殖和生存的机制， 2024年7月15日，来自美国普渡大学和中国北京大学、吉林大学以及福建师范大学的科学家团队共同在《Nature Communications 》(IF: 16)期刊发表题为“Legionella maintains host cell ubiquitin homeostasis by effectors with unique catalytic mechanisms”的研究论文，该研究揭示了LP病原体维持细胞泛素稳态的机制，并确定了一组可以引起蛋白质腺苷化的酶家族。
1. 嗜肺军团菌的SidE效应物可以通过其本身的转移酶(mART)活性，将细胞内的泛素(Ub)转化为ADP –核糖基化泛素(ADPR-Ub)，ADPR-Ub作为中间反应物随后再通过SidE效应物的磷酸二酯酶(PDE)的结构去修饰蛋白，最后催化蛋白质泛素化，这就是SidEs诱导的蛋白质泛素化过程。但是在去泛素化酶DupA和DupB的作用下，可以逆转SidEs诱导的蛋白质泛素化过程，并产生磷酸核糖基化泛素(PR-Ub)，见图1。
图2. LnaB和MavL逆转PR-Up生成泛素的机制示意图
2. ADPR-Ub和PR-Ub的产生过程均不是细胞经典的泛素化反应，它们的积累可能会干扰感染细胞中的一些关键信号反应，比如PR-Ub对宿主细胞具有细胞毒性，最终阻碍细菌复制。但是嗜肺军团菌还有另外一种效应物(LnaB)，这种效应物作为一种腺苷转移酶，当其被肌动蛋白(Actin)激活后会将PR-Ub逆转为ADPR-Ub。嗜肺军团菌随后利用另外一种水解酶效应物(MavL)将ADPR-Ub水解为ADP核糖和天然泛素，从而维持感染细胞中的泛素稳态(图2)。
3. LnaB具有催化蛋白质的腺苷化修饰(AMPylation)作用，而LnaB的活性需要一个由丝氨酸、组氨酸和谷氨酸组成的蛋白家族(SHxxxE)的催化，LnaB也是一个庞大的细菌毒力因子家族成员。
文章来源：Legionella maintains host cell ubiquitin homeostasis by effectors with unique catalytic mechanisms.
编辑：Jason | 校对：Harris | 责编：Hillson
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