手足口病（hand⁃foot⁃and⁃mouth disease，HFMD）是由多种肠道病毒引起的一种儿童常见传染病，5岁以下儿童多发。HFMD可以通过各种传播途径进行传播，包括直接接触、胃肠道和呼吸道，以发热和手、足、口腔等部位的皮疹或疱疹为主要症状，少数患者出现严重的神经后遗症，个别重症患儿病情进展快可导致死亡。HFMD是一种全球流行性疾病，在中国全年均可发生，据国家疾控局统计数据，2023年全国共报告1673481例手足口病病例，今年上半年共报告658668个病例(图1)，大部分病例集中在广东省。
图1. 2024年上半年全国手足口病报告病例数
据相关研究报告，肠道病毒作为一种单链RNA病毒，目前有4种共100多个血清型可感染人类，其中与HFMD相关的有20多种，主要包括柯萨奇病毒、埃可病毒和肠道病毒A71型 (EV71)等。引发严重手足口病且比较普遍的是肠道病毒A71型 (EV71)与柯萨奇病毒A16型(CVA16)这两种，尤其是EV71，可发展为严重的神经系统疾病，甚至死亡。目前，市面上的HFMD疫苗只有EV71型灭活疫苗，但是该疫苗只能预防由EV71引起的手足口病，无法预防其他肠道病毒。因此，想要将肠道病毒“一网打尽”，需要制定新的策略方案。
肠道病毒衣壳由4种病毒蛋白组成，其中VP1、VP2和VP3形成外衣壳表面，而VP4则位于衣壳内表面。肠道病毒颗粒在生命周期内会转变成多种不同的构象，包括VP4的短暂暴露和VP1的N端延伸等，以及各种受体结合位点的构象变化，这是研发具有广谱抗病毒效能的疫苗或药物的主要难点。但是在肠道病毒颗粒的不同构象转变过程中，一些涉及病毒与宿主细胞相互作用的受体在不同病毒型别中较为保守，是寻找广谱抗病毒表位的理想靶标。现有研究显示，人体的清道夫受体B2蛋白(SCARB2)，一种溶酶体膜糖蛋白，是EV71、CVA16和其他A型肠道病毒亚群的靶向受体。
2024.10.18，一支来自中国厦门大学的科研团队在Nature Microbiology(IF：20.5)在线发表题为“Broadly therapeutic antibody provides cross-serotype protection against enteroviruses via Fc effector functions and by mimicking SCARB2”的研究论文，研究人员通过功能性抗体高通量筛选方法确定了一种广谱中和抗体h1A6.2，以小鼠作为实验对象，证明该抗体不仅可以抑制病毒跟SCARB2的相互作用，还有单核/巨噬细胞依赖的Fc效应功能，具有高治疗的潜力，能提供跨血清型抗肠道病毒的保护作用(图2)。本研究首次发现了靶向手足口病重要肠道病毒EV71和CVA16的关键受体蛋白的跨血清型广谱中和抗体，相关成果为发展新型HFMD预防疫苗和治疗药物提供了重要科学基础。
图2. 广谱中和抗体h1A6.2的抗病毒机制示意图
1.细胞因子和转录组分析显示，h1A6.2治疗组能够有效下调攻毒小鼠肌肉组织的细胞因子和相关炎症信号通路水平，显示该抗体可减轻病毒感染引起的炎症反应。
2.通过体内免疫细胞耗竭研究发现，h1A6.2具有单核/巨噬细胞依赖的Fc效应功能(图2)。
3.研究团队进一步构建并解析了h1A6.2抗体与EV71和CVA16的不同病毒颗粒反应的系列免疫复合物的Cryo–EM结构(图3)，精确揭示了能模仿SCARB2受体的h1A6.2抗体与不同血清型病毒颗粒的相互作用方式、表位结构特征与作用域关键氨基酸位点，h1A6.2抗体能跟高度保守且动态变化的VP2 EF-loop结合，从而靶向EV71和CVA16的全部颗粒类型，进而发挥跨血清型广谱抗病毒作用。
图3. 广谱中和抗体h1A6.2与病毒颗粒反应复合物的Cryo-EM结构图示(文献1)
文章来源：国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心（厦门大学）
文献1：Broadly therapeutic antibody provides cross-serotype protection against enteroviruses via Fc effector functions and by mimicking SCARB2
编辑：Jason | 校对：Harris | 责编：Hillson
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