钩端螺旋体病(Leptospirosis)简称钩体病，是由致病性钩端螺旋体(Leptospira，简称钩体)感染引起的一种人畜共患病，大多数哺乳动物都可以是该病病原体的携带者，尤其是啮齿目动物，比如黑线姬鼠、黄毛鼠、猪、犬、羊等家畜，动物的感染症状差异很大，有些动物根本没有症状(图1)。
图1. 动物感染钩体后的症状差异图(来源美国CDC)
人类可通过直接接触带菌动物而感染钩体病，或者通过间接接触被带菌动物血液、尿液或其他排泄物污染的水、土壤或者食物而感染，尤其在洪涝灾害过后极易感染。大多数感染者早期症状与流感类似(图2)，比如发热、肌痛和头痛等非特异性临床表现，但若不及早诊断和治疗，钩体病可能发展为以肝、肾或肺功能障碍或出血表现为特征的严重疾病，甚至死亡，少量感染者在感染早期也会出现肺出血等症状，总之该病极易误诊和漏报，疾病风险被严重低估。目前该病在全世界至少有24个血清群以及300多种血清型，可分为致病性、中间致病性和非致病性三种血清型，且在全球变暖和城市化的大背景下，新的血清型仍持续不断被发现。
图2. 人类感染钩体后的症状表现(来源美国CDC)
全球钩体病的流行现况：
钩体病在全球分布广泛，目前每年约有100多万钩体病例被确诊，其中近6万人死亡，主要发生于热带及亚热带地区的发展中国家和不发达国家，尤其是东南亚地区。比如印度，截至2024.12.01，2024年印度喀拉拉邦地区确诊3226例钩体病病例和203例死亡病例(图3)，这是该地过去五年来病死率(6.3%)最高的一年，该地钩体病疫情通常在降雨和洪水之后爆发，每年7月至10月达到高峰。此外，据斯里兰卡卫生部数据，截至2024.12.06，斯里兰卡2024年累计报告12240例钩端螺旋体病病例，该国2023年共报告9630例。
图3. 2024年印度喀拉拉邦地区钩体病病例报告(来源WHO)
近些年来，即便在经济发达的国家地区，钩体病的报道病例数量也在逐渐增加。比如美国，钩体病在美国主要发生在洪水后，2014–2018年美国大多数病例报告发生在美国大陆以外的夏威夷和波多黎各等国内旅游目的地，据2019年的一份数据报告显示，美国维尔京群岛人群中钩体血清阳性率约为4%。截至2024.12.28，美国2024年共报告106例钩体病病例(图4)，美洲地区最常见的致病性钩体血清型为黄疸出血群、犬群、波摩那群和流感伤寒群。
图4. 2024年美国钩体病病例数目报告(来源美国CDC)
钩体病在我国属于法定乙类传染病，我国曾是钩体病最严重的国家之一，在上世纪50-90年代累积报告病例超过250万，其中死亡2万例(图5)。随着经济和卫生条件的改善以及接种疫苗等防治措施的加强，我国钩体病目前的发病率和病死率大大下降。据国家疾控数据，2010-2022年我国内地钩体病累计报告病例4559例，其中49例死亡，年均报告351例，90%的病例发生在南方地区；2023年共报告302例，2024年共报告459例，均无死亡病例。此外，中国是世界上钩体血清群/型最丰富的国家，目前发现的致病性钩体有18个血清群和76个血清型，主要的钩体流行菌群为黄疸出血群。
图5. 1955-2010年中国内地钩体病病例分布区域(来源文献1)
持续进化中的钩体：
近些年来，各国科学家通过研究钩体的分子进化机制揭示致病性钩体是从非致病性祖先钩体菌株进化而来，从而适应不断变化的宿主环境，增强病原体本身感染和定植能力，目前致病性钩体仍还在持续进化中(图6)。
图6. 致病性钩体的适应性进化过程(来源文献2)
2019年据巴西一份研究报告，科学家对35株5种致病性钩体进行分子水平的分析，发现其中18株具有不同的基因序列类型(STs)，其中22株为新的等位基因型和11株为新的STs，说明该国钩体菌株表现出高度的变异性。泰国东北部2000-2005年暴发过严重的钩体疫情，研究人员对疫情的钩体菌株进行分子流行病学回顾性研究，发现该钩体菌株的基因序列为全新的ST34型，与泰国现有的76株钩体血清型参考株不同，证实在泰国主要的流行钩体菌株发生了基因进化(图7)。
图7. 泰国新发现新基因型的钩体(来源文献4)
2019年我国科学家对国内1954-2014年以来收集的278株菌株进行分子水平的分析，发现同一血清群的钩体菌株包含多个不同的基因型别，证明我国钩体分离菌株具有丰富的基因遗传多态性(图8)，与早期的流行菌株相比较，中国当前流行的钩体菌株出现适应性进化，具有更强的侵袭性和传播性，能在不同动物宿主和人身上存活。
图8. 1955-2010年中国内地钩体菌株类别(来源文献1)
钩体病的预防和诊治：
目前我国获得许可的钩端螺旋体疫苗是一种多价灭活全细胞疫苗，但是考虑到灭活疫苗固有的副作用和血清群特异性免疫，建议未来应开发通用重组疫苗。
钩端螺旋体病检测方法包括培养、血清学和核酸检测，血清学方法包括显微镜凝集试验（MAT）、酶联免疫吸附试验（ELISA）和侧向免疫层析（LFA）等。通过血清学检测，患者恢复期血清中抗体效价较早期血清增高4 倍或以上可确诊为钩端螺旋体病(图9)，此外血清学监测有助于发现高危人群及地区。
图9. Pathogens. 2022; 11(4):395.
美国CDC建议针对钩端螺旋体病的疑似患者也要尽快开始抗微生物治疗，而不必等待诊断检测结果，早期治疗可有效降低感染的严重程度和持续时间。对于症状轻微的患者，多西环素是一种选择药物，其他选择包括氨苄西林、阿莫西林或阿奇霉素。静脉注射青霉素是严重钩端螺旋体病患者的首选药物，头孢曲松和头孢噻肟是可替代的抗菌剂，严重钩端螺旋体病患者可能需要住院治疗和支持性治疗。
数据来源：WHO官网、美国CDC、中国疾病预防控制中心官网、中国海关科学技术研究中心、维润赛润资讯
文献1：Genetic diversity of Leptospira interrogans circulating isolates and vaccine strains in China from 1954-2014 [J]. Hum Vaccin Immunother, 2019, 15(2): 381−387.
文献2：Whole genome sequencing revealed host adaptation-focused genomic plasticity of pathogenic Leptospira [J]. Sci Rep, 2016, 6: 20020.
文献3：Novel MLST sequence types of pathogenic Leptospira spp. : opening the black box of animal leptospirosis in Brazil [J]. Acta Trop, 2019, 196: 135−141.
文献4：A dominant clone of Leptospira interrogans associated with an outbreak of human leptospirosis in Thailand [J]. PLoS Negl Trop Dis, 2007, 1(1): e56.
文献5：致病性钩端螺旋体分子进化研究进展 [J]. 疾病监测，2024，39(11): 1471–1476.
编辑：Jason | 校对：Harris | 责编：Hillson
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