【论著】山东省肺炎支原体肺炎住院患儿横断面研究

1.1　研究对象　横断面研究。研究对象来源于2021年9月1日至12月15日期间，山东省31家公立医院儿科、呼吸科收住院的患儿，通过向各单位发放调查问卷，收集并汇总该期间住院患儿的各项诊疗信息。本研究遵从《赫尔辛基宣言》，纳入研究的患儿各项数据均为匿名报道。本项研究通过山东大学附属儿童医院医学伦理委员会批准（批准文号：SEFE-IRB/T-2022048），患儿监护人均知情同意，并签署知情同意书。
1.2　问卷调查　问卷内容主要包括：（1）住院患儿性别、年龄和入院时间等基本信息；（2）住院患儿MPP的检测方法；（3）MPP患儿合并病毒、细菌感染的情况；（4）高凝状态的检测指标；（5）MPP患儿中行支气管镜检查的适应证和镜下表现；（6）MPP患儿发生并发症的情况。该调查问卷由各医院科室医师填报后，经科室负责人审核，最后进行汇总。
1.3　诊断标准　MPP的诊断标准：有肺炎的表现和/或影像学改变，结合血清学抗体阳性和/或核酸阳性^［1］。重症肺炎诊断标准^［8］：（1）一般情况差；（2）有拒食或脱水症；（3）有意识障碍；（4）呼吸频率明显增快（婴儿>70次/min、年长儿>50次/min）；（5）有发绀、呼吸困难或胸腔积液；（6）脉搏血氧饱和度<0.92；（7）有肺外并发症；（8）肺部浸润范围≥2/3的肺或多肺叶受累，符合上述任何一项即可诊断为重症肺炎。难治性肺炎支原体肺炎（refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）目前尚无明确的定义，主要指MPP经大环内酯类抗菌药物正规治疗7 d及7 d以上，临床征象加重、仍持续发热、肺部影像学加重者，累及其他系统，甚至引起多器官功能障碍^［1］。
1.4　统计学处理　应用SPSS 24.0软件进行统计学分析。分类变量资料采用例（%）表示，采用χ²检验进行组间差异比较。双侧检验，检验水准α=0.05。

2.1　住院患儿基本情况　2021年9月1日至12月15日31家医院共收住院患儿39 970例。其中男22 426例（56.11%），女17 544例（43.89%），各月份住院患儿中，性别组间差异无统计学意义（χ²=1.91，P=0.591），见表1。

2.2　MPP患儿检出情况　在住院患儿中，MPP患儿共确诊17 613例，MPP患病率为44.07%，其中男性MPP患病率为42.44%，女性MPP患病率为46.14%，女性MPP患病率显著高于男性（χ²=54.65，P<0.05）；各月份住院患儿中，除了12月份MPP患病率男、女组间差异无统计学意义（P>0.05）外，其余时间均表现为女性MPP患病率高于男性（均P<0.05），见表2。

2.3　MPP患儿年龄流行特征　将纳入研究的17 613例MPP患儿按年龄进行分组，结果显示，各年龄组MPP患儿构成比差异有统计学意义（χ²=29.60,P<0.001）。7岁以下患儿占70.10%，其中又以4岁患儿为主（14.36%）；7~10岁患儿占23.85%；11岁以上患儿仅为6.05%。结果见表3。

2.4　MPP患儿地区流行特征　按照医院所处地区进行划分，鲁北地区（聊城、德州、滨州和东营）共纳入12家综合医院，其中三级甲等医院7家，三级乙等医院2家，二级甲等医院3家，确诊MPP共6 582例，其中三级甲等医院确诊病例4 763例，其他医院共确诊病例 1 819例；鲁中地区（泰安、济南、淄博和潍坊）共纳入8家医院，均为三级甲等医院，其中1家为儿童专科医院，这些医院共确诊MPP 5 856例；鲁南地区（菏泽、济宁、枣庄和临沂）共纳入4家三级甲等医院，这些医院共计确诊MPP病例2 473例；胶东地区（青岛和烟台）共纳入7家三级甲等医院，这些医院共确诊MPP病例2 702例。MPP患儿在不同地区患病率情况表现为胶东地区>鲁北地区>鲁南地区>鲁中地区（χ²=434.72，P<0.001），见表4。

2.5　实验室及病原检测
2.5.1　检测方法　MPP确诊病例中，通过血清学检测法确诊的病例最多（16 730例，76.06%），通过核酸检测法确诊的病例次之（5 256例，23.89%），此外还有病原微生物高通量检测法（NGS）（9例，0.04%）和肺炎支原体培养（2例，0.01%），见表5。

2.5.2　合并感染情况　通过核酸检测结果发现山东省31家医院收住院的MPP患儿中，合并其他感染的患儿共4 656例，其中合并病毒感染者2 503例（53.76%），包括乙型流感病毒（1 276例，50.98%）、副流感病毒（Ⅰ  型、 Ⅱ  型和 Ⅲ 型）475例（18.98%）、甲型流感病毒（363例，14.50%）和腺病毒（389例，15.54%），其中同时合并甲型流感病毒和乙型流感病毒感染患儿2例；合并细菌感染的患儿2 153例，又以合并肺炎链球菌（1 075例，49.93%）和金黄色葡萄球菌（325例，15.10%）为主，还发现流感嗜血杆菌（300例，13.93%）和卡他莫拉菌（206例，9.57%），此外，还发现铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯、鲍曼/溶血不动杆菌等共计138例（6.41%）。
2.5.3　高凝状态判断指标　为了进一步了解31家医院高凝状态判定指标的使用情况，本研究对31家医院D-二聚体和血栓弹力图的临床应用进行了统计，结果显示31家医院均使用D-二聚体的数值高低来判断MPP患儿的高凝状态，其中6家医院同时使用血栓弹力图。31家单位共诊断出高凝状态患儿1 812例。D-二聚体正常范围为0~1 mg/L，血栓弹力图各项参数及其正常范围：反应时间（R，正常范围：5~10 min）、凝固时间（K，正常范围：1~3 min）、α角（正常范围：53°~72°）、最大振幅（MA，正常范围：50~70 mm）、纤溶指标（LY30，正常范围：0~7.5%；EPL，正常范围：0~15%）和凝血综合指数（CI，正常范围：-3~3）。
2.6　支气管镜检查　31家医院住院的MPP患儿中行支气管镜检查的患儿共5 817例，占MPP患儿的33.03%，支气管镜诊疗的主要适应证为肺不张（4 133例，71.05%），肺气肿和纵隔气肿各为174例和22例，分别占MPP行支气管镜诊疗患儿的2.99%和0.38%，其他适应证包括肺部弥漫性疾病、咳喘原因不明、咯血、疑气管/支气管内异物、气管发育异常、肺部感染重需要病原学诊断指导治疗以及需进一步行支气管镜介入治疗等。
支气管镜检查镜下表现为黏膜糜烂/溃疡者2 040例、塑型性支气管炎者1 744例、黏膜糜烂/溃疡合并塑型性支气管炎者1 216例，分别占MPP行支气管镜诊疗患儿的35.07%、29.98%、20.90%。塑型性支气管炎患儿中，发生呼吸衰竭和/或呼吸功能不全的患儿共94例，占MPP行支气管镜诊疗患儿的1.62%。
2.7　MPP并发症情况　山东省31家医院住院的MPP患儿中，主要肺内并发症为肺不张（4 133例，23.47%）、胸腔积液（1 829例，10.38%），对胸腔积液进行穿刺引流158例，其次还发现坏死性肺炎（94例，0.53%，指增强CT能看到肺内有低密度病灶）、肺栓塞（29例，0.16%）及闭塞性支气管炎（101例，0.57%）等肺内并发症。肺外并发症包括脑、脾、下肢等栓塞（12例，0.07%）、其他并发症（310例，1.76%）包括肺炎支原体性脑炎；肝肾功能及血液系统异常等，其中包括血小板减少、肾功能异常。

本研究对2021年9月1日至12月15日期间山东省31家医院儿科、呼吸科MPP住院患儿性别、年龄和地区分布的流行病学特征进行分析，结果显示，住院患儿MPP的患病率为44.07%，呈高发态势，9月至11月女性MPP患病率显著高于男性，可能由于男女性别间激素水平的差异导致^［5］，由于12月统计数据截至12月15日，数据收集不全，这可能是导致MPP患病率在男女性别组间差异无统计学意义的原因。此外本研究MPP患儿中，7岁以下占70.10%，可能原因是7岁以下儿童长期聚集于幼儿园、学校等半封闭场所内，这些场所空气流动差，且MP主要通过呼吸道经飞沫传播，易导致MP感染；此外该年龄段儿童户外运动较少，加上自身免疫力较差^［9］，因此MPP患病率普遍较7~10岁组和11岁以上年龄组高。住院患儿MPP患病率表现为胶东地区最高、鲁北地区次之，鲁中地区最低，可能的原因是胶东地区靠近海洋，温度和湿度较其他地区高，使得MP的传播更易实现。因此，在秋冬季节，易感患儿应当注意个人呼吸道卫生，佩戴口罩，加强机体对营养的摄入，提高身体素质，降低MPP患病率。
血清学和核酸检测对MPP患儿的早期诊断有重要作用。本研究中，应用血清学检测的方法确诊儿童MPP的病例最多，可能是因为血清学检测具有灵敏度和准确度高，且价格便宜等优势，因此广泛应用于临床上对MP感染患儿的初筛^［10］。但血清学检测也存在一定的局限性，患儿既往感染MP后，机体内MP-IgG会存在较长时间，极易造成MP-IgG呈现假阳性，此外患儿感染MP早期会出现MP-IgM，但MP-IgM一般存在4~5 d的空窗期，不能排除假阴性的存在^［1］，单独检测MP-IgG 和/或MP-IgM容易导致检测结果不准确，而核酸诊断技术存在特异性强，敏感、快速的特点，因此，可联合血清学检测和核酸检测结果，提高MP的检出率，为MPP的早期诊断和治疗提供参考依据^［11］。除了增加病原学检测方法外，还可以通过多种样本采集联合的方式，如刷检和肺泡灌洗液联合的方式送检样本，在一定程度上也可以提高样本的阳性率。
MPP患儿对其他病原体的抵抗力较弱，因此易合并病毒和细菌感染^［12］。山东省住院患儿MPP常合并乙型流感病毒（1 276例，50.98%）、肺炎链球菌（1 072例，49.79%）感染。MP是大小介于细菌和病毒之间的单细胞病原菌，通过飞沫进入呼吸道后，破坏气道黏膜细胞，损害呼吸道黏膜上皮的完整性^［13］。Ferwerda等^［14］研究发现，MP感染合并其他病原体感染率高达50%，且多以病毒和细菌为主。MP与肺炎链球菌混合感染在临床上常见，肺炎链球菌是致病力很强的化脓性球菌，也是定植在儿童口腔及鼻咽部的正常菌群^［15］，当患儿感染MP时，会引起呼吸道上皮受损，造成呼吸道上皮对肺炎链球菌的表达增强，使得肺炎链球菌移行至下呼吸道，导致混合性肺部感染^［16］。MPP患儿合并乙型流感病毒感染可能的原因如下：（1）冬季是乙型流感病毒高发季节，MPP患儿的呼吸道黏膜上皮受到损伤后，乙型流感病毒会以飞沫形式通过口腔或鼻腔进入人体^［17］，侵袭鼻黏膜的纤毛上皮细胞，进而侵袭气管和支气管，其产生的病毒颗粒会引起呼吸系统感染；（2）乙型流感病毒存在多个病毒致病性变异的分子标记，这些分子标记发生突变可显著增加乙型流感病毒的复制力、致病力和传播力，使其更容易与MP结合，导致合并感染^［18］；（3）秋冬季节儿童长期聚集于幼儿园、学校等半封闭场所内，容易造成乙型流感病毒聚集性感染。因此MPP患儿应当注意呼吸道卫生，预防呼吸道病毒和细菌感染。
MPP患儿容易发生肺内、外并发症，这是因为MP可与黏附蛋白构成“黏附蛋白复合物”定植于呼吸道上皮细胞表面^［19］，其代谢产物过氧化氢可引起宿主细胞触酶失活，导致细胞损伤，此时机体会释放各种刺激因子激活巨噬细胞，产生一系列前炎性细胞因子，引起中性粒细胞聚集、黏附和激活，破坏肺组织，使肺血管收缩，通透性增加，液体外渗和组织水肿，此外血管内皮细胞可合成内皮素-1，加剧内脏血管收缩，促进内毒素吸收，引发全身性炎性反应综合征^［20］，释放更多炎性介质或炎性细胞因子，使机体损害信号进一步放大和加强，形成炎症“瀑布效应”^［21］。机体在炎症“瀑布效应”和免疫炎症反应的作用下，产生肺内、外并发症，发展为重症肺炎。
本研究中MPP患儿常见的肺内并发症包括肺不张和胸腔积液。肺不张的形成是由于黏液栓堵塞气道，引发肺实变至肺不张。过度的免疫反应使肺动脉血管和肺泡毛细血管闭塞，肺组织缺血坏死，引至坏死性肺炎^［22］（增强CT显示肺内有低密度病灶）、RMPP。形成胸腔积液的原因是MP的直接毒性引发免疫反应，同时病原菌与巨噬细胞接触后，释放具有毒性和炎症反应的化学介质，引发呼吸道黏膜上皮细胞损害及胸膜毛细血管通透性增加，形成胸腔积液^［23］，当MPP患儿合并乙型流感病毒感染时，会加重管腔内塑型性黏液栓堵塞及黏膜糜烂的严重程度；合并肺炎链球菌感染时，炎症反应会增加毛细血管通透性，促使胸腔积液增多。MP感染所致胸腔积液多为浆液纤维素性渗出液，主要成分包括白细胞、中性粒细胞、葡萄糖、乳酸脱氢酶、腺苷脱氨酶、乳酸、 C反应蛋白等炎性介质，还包括细胞角蛋白 17（CK17）、细胞表面蛋白15（CD₁₅）、上皮细胞表面糖蛋白-31（MOC-31）等免疫标记抗体^［24］，这些物质除了可引起机体刺激性干咳、胸痛、呼吸困难和持续高热等典型胸腔积液症状外，还可以引发气胸、脓胸、肺脓肿、坏死性肺炎、难治性肺炎和毁损肺等。因此，早期发现胸腔积液并及时进行穿刺引流^［25］，可减轻炎症反应，改善高热、咳嗽和胸疼等临床症状，避免病情进一步加重。
此外MPP患儿也会发生肺外并发症。MP与心、脑、肝和肾等有共同抗原，抗原-抗体免疫复合物通过激活补体，产生中性粒细胞趋化因子，诱导白细胞侵入病变部位，造成细胞损伤和免疫炎症反应，引起心血管、神经、肾脏、血液等系统损害，发生暴发性心肌炎、中毒性脑病、肾功能异常、血小板减少、噬血综合征等严重肺外并发症，当出现急性呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭等时可危及生命^［26］。MPP患儿由于淋巴细胞、单核巨噬细胞浸润，产生炎症介质，打破了炎症和凝血平衡，产生的内皮细胞和单核细胞表达因子使得气管、支气管黏膜损伤，血管内皮暴露，白细胞与血管内皮细胞黏附、聚集，启动机体凝血机制，促使高凝状态及血栓的形成，如肺、心脏、脑、肠系膜及下肢等血管栓塞。临床上常用血浆D-二聚体对高凝状态患儿进行诊断，该方法具有灵敏度高，简便快捷的优点，是反映凝血和纤溶的理想指标。MPP急性期时，一般 3~5 d即可出现高凝状态^［27］，引发血管内皮损伤时，6 h即可发生栓塞。栓塞的形成到D-二聚体升高存在“空窗期”，应对D-二聚体进行常规动态监测，减少高凝状态发生的风险^［28］。血栓弹力图可动态地描绘凝血的全过程，检测凝血内环境，为高凝状态的诊断提供依据^［28］，但检测价格相对昂贵，可能目前不适用于对高凝状态的连续动态监测。临床医师应当高度重视发生肺栓塞的高危因素，将防治MPP患儿栓塞的“窗口期”前移，通过D-二聚体、血栓弹力图联合检测，提高对高凝状态的诊断效率；采用抗凝药物如肝素、低分子肝素等预防栓塞的发生；注意每日液体入量；要求患儿低脂饮食；鼓励患儿下床活动；家长也应配合医护人员对患儿进行肢体的挤压等康复治疗。目前鲜有研究报道肺不张与肺栓塞部位的关联性，但肺不张可作为急性肺栓塞诊断的重要指征^［29］。
支气管镜对MPP患儿的诊疗起着重要的意义。对MPP患儿取肺泡灌洗液，行黏膜活检、肺活检、针吸活检及快速现场评价（ROSE）等留取标本支气管镜检查可直接观察气管和支气管的病变，并根据病变进行相应的检查和治疗，现已成为诊治MPP合并肺不张患儿安全、有效的手段^［1,8］。在本研究中，对MPP患儿行支气管镜检查者占MPP患儿的33.03%，其中多数患儿行支气管镜检查的适应证为肺不张。此外，本研究发现，MPP患儿合并感染乙型流感病毒后，支气管镜诊疗常发现气管、支气管内膜炎症、黏膜糜烂/溃疡、管腔内塑形性黏液栓堵塞及黏膜糜烂表现。相关研究表明，使用支气管镜诊疗能清除分泌物、黏液栓，及时解除气道阻塞，促进肺复张，减轻高热症状，减少后遗症发生^［30］，同时可通过支气管镜留取病变处标本，进行病原学检测，指导抗感染药物选择。因此，及时行支气管镜检查，规范支气管镜操作，避免诊疗不足和过度，加强围术期管理，处理并发症^［31］，可以提高疗效、降低坏死性肺炎和RMPP的发生率，缩短病程，促进恢复。
本研究存在以下局限性：（1）调查时间为秋冬季节，不能反映山东省MPP的全年流行态势，仍需进一步收集数据进行分析；（2）参与本次调查的单位数量有限，尚不能全面反映山东省内的MPP患病率的总体情况，并且受外埠病人前往山东省就医的影响，统计数据与山东省MPP实际患病情况会有所误差，研究结果外推时需谨慎；（3）本研究中开展MPP耐药基因检测的单位较少，所以无法完整地提供耐药基因检测的情况，在今后的工作中应加强对耐药基因检测的推广，促使MPP耐药基因检测的工作更加规范化和均质化；（4）本研究中对MPP患儿的罕见并发症，如肠系膜栓塞、暴发性心肌炎等报道较少，在今后研究中，应进一步联合全国的相关医疗机构进行多中心研究，收集和报道更好的病例资料，使本研究结果更加完整。
综上所述，通过分析2021年9月1日至12月15日山东省内31家医院住院患儿MPP的横断面调查数据，警示临床医师在诊疗过程中，应当积极采取如下综合诊疗措施：（1）提高对秋冬季节MPP患儿诊疗的重视程度；（2）尽早通过临床表现和实验室检查的方法对MPP患儿进行确诊；（3）高度重视对MPP入院患儿重症肺炎和高凝状态的早期识别和处理；（4）动态和综合地对各项检测项目进行观察，符合支气管镜检查适应证的患儿及时行支气管镜诊疗，规范临床用药；（5）加强肺内外并发症的防治，降低RMPP的发病率；（6）兼顾肺康复等；（7）加强社会团体、家庭对MPP的高度认知，扼制MPP的流行趋势，造福于儿童。
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