第十九届中国国际检验医学暨输血仪器试剂博览会（CACLP）
第二届中国国际IVD 上游原材料制造暨流通供应链博览会（CISCE）
CACLP展位号：B5-0805
展会时间：2022 年3 月27 日-3 月29 日
展会地点：南昌绿地国际博览中心
临床评价是医疗器械安全性和有效性评价的一个重要方面。临床试验是临床评价的途径之一，目前经临床试验批准的申请数量约占总数的10%，其中需要临床试验审批的占比则更低。本文将对需进行临床试验审批产品目录调整的背景、内容和目标开展讨论。
（一）目录制定
2014年颁布的原《医疗器械监督管理条例》（650号令）第十九条规定“第三类医疗器械进行临床试验对人体具有较高风险的，应当经国务院食品药品监督管理部门批准。临床试验对人体具有较高风险的第三类医疗器械目录由国务院食品药品监督管理部门制定、调整并公布”。同年颁布的原《医疗器械注册管理办法》（原4号令）第二十五条规定“医疗器械临床试验审批是指国家食品药品监督管理总局根据申请人的申请，对拟开展临床试验的医疗器械的风险程度、临床试验方案、临床受益与风险对比分析报告等进行综合分析，以决定是否同意其开展临床试验的过程。”简言之，医疗器械临床试验审批的目的是为了确保具有高风险的医疗器械在开展临床试验前，应完成相应的临床前研究，以保护临床试验受试者的权益。所以，临床试验审批是针对风险最高的医疗器械。
针对法规要求，2014年发布的《需要进行临床试验审批的第三类医疗器械目录》（以下简称《2014版目录》），将“采用全新设计/用于全新适用范围的植入式心脏起搏器、境内市场上尚未出现的血管内支架系统、境内市场尚未出现的植入性人工器官”等8类医疗器械产品纳入目录。从2014年到2020年4月，共收到四十余项医疗器械临床试验审批申请，其中只有近一半的产品批准开展试验，有效保障了受试者权益。
2017年，中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，进一步推进医疗器械审评审批制度改革，继续加大创新的支持力度，促进产业结构调整。其中，改革临床试验管理中要求“优化临床试验审批程序”，包括增加沟通交流机制、申请时限到期后默示许可等机制。监管部门开始探索对临床试验审批目录的调整和优化。
2019年9月，《2014版目录》调整工作正式启动。经过两轮公开征求意见和多轮内部讨论，2020年9月，《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录（2020年修订版）》（以下简称《2020修订版目录》）正式发布。通过对比目录调整前、后内容，可归纳以下2个方面内容更新：
原《医疗器械注册管理办法》对目录产品的限定是“进行临床试验对人体具有较高风险”。《2014版目录》虽然对适用产品进行了具体描述，但是缺乏对原法规要求的进一步解释、对适用产品的整体要求，间接造成了目录中各类产品描述形式的不一致。《2020修订版目录》增加了对目录产品的共性原则描述，即“与境内外已上市产品相比，采用全新设计、材料或机理，和/或适用于全新适用范围，且对人体具有较高风险的医疗器械，应当经临床试验审批后方可在中国开展临床试验。”
产品风险决定了是否需要先获得临床试验批准方可开展临床试验。在有已上市同类产品作为参考的前提下，无论是在境内或境外上市，获得了一定规模的真实世界数据，临床使用风险得到了一定程度的控制。同时，我国于2018年发布《接受医疗器械境外临床数据技术指导原则》，规定在采用境外临床数据支持境内产品申报时需要对人群差异、医疗条件差异等进行评估，说明我国支持接受符合要求的境外临床数据。所以，在全球监管一体化和我国监管国际化的趋势下，将全球已有临床使用史的产品豁免我国临床试验审批是符合当前技术审评和监管要求的，也有利于促进医疗器械的可及性。
随之而来的难题是如何判定“全新设计、材料或机理”。有的人解读为产品的主要组成材料、特征结构、作用机理中任何一项为全新，即认定产品为全新；也有人认为无论主要组成材料、特征结构是否全新，仅关注作用机理是否为全新。这是一个比较复杂的问题，涉及到产品等同性论证中不同因素所占权重。例如《脊柱植入物临床评价质量控制注册技术审查指导原则》中对脊柱植入物产品的基本原理、适用范围、结构组成、性能要求、生物功效、材料及工艺等要素在筛选“同类产品”过程中的决定性进行了排序和论证，但是不同类别产品评判全新时所占权重不一定相同。因此，“何为全新”需要结合产品的实际情况而定。
近几年，国家密集出台支持医疗健康产业的政策，促进了产业的迅速发展。过去5年中，我国医疗器械行业的复合增长率保持在15%左右。同时，国产自主创新医疗器械不断涌现，产品更新迭代速度很快。监管部门也需要不断调整监管策略。
2014年，我国对于个性化医疗器械的监管还只停留在定制式义齿层面，对于增材制造个性化植入医疗器械风险把控比较薄弱。随着我国在增材制造技术和个性化医疗器械领域的不断深入研究，陆续审评审批了多个产品，并发布了《定制式医疗器械监督管理规定（试行）》《无源植入性骨、关节及口腔硬组织个性化增材制造医疗器械注册技术审查指导原则》等规范性文件，逐步形成了满足研制需求的指导原则体系，初步构建了个性化医疗器械监管体系。所以，《2020修订版目录》中移除了该类产品，不再需要临床试验审批。组织工程产品一直是医疗器械研发的焦点之一。随着生物3D打印技术的迅速发展，含有活细胞的生物制造技术正从实验室走向产业化。由于含有活细胞、生物活性因子等活性物质，开展人体临床试验具有很高的风险，故将该类产品纳入调整后的目录。同时，对《2014版目录》中“植入性人工器官”“接触式人工器官”“骨科内固定产品及骨科填充材料”等描述进行删除或调整，使表述更清晰。
需要注意的是，移出目录或未列入目录的医疗器械不需要进行临床试验审批，但不等于不需要进行临床试验。
（一）美国试验用器械范围和分类
根据美国食药化法案，临床试验开展前，需要向FDA申请“试验风险决策(Study Risk Determination)”，并由FDA判断是否属于“基本生理学研究、豁免临床试验、需要开展临床试验”。而在需要进行临床试验的产品中，如果是植入器械或用于生命支持或维持，或对诊断、治愈、缓解、治疗疾病或预防伤害起到重要作用的，可能被视为对人体安全和受试者权益具有潜在严重风险的“具有重大风险试验(Significant Risk Study)，需要在开展临床试验前获得“试验用器械豁免(Investigational Device Exemption，IDE)”许可。故IDE可以被看作是临床试验审批。可以看出，这里对于IDE器械的界定较为宽泛。2017年FDA发布《FDA对试验用医疗器械豁免(IDE)器械的分类，以协助医疗保险和医疗救助服务中心(CMS)的覆盖的决定》（以下简称《决定》），进一步阐述了IDE器械的分类。
美国医疗保险和医疗救助服务中心(CMS)隶属于美国卫生和公共服务部(HHS)。从1995年起，CMS与FDA签订机构间协议，规定部分经FDA许可的IDE器械可由医保支付，并规定了FDA协助CMS鉴定此类器械的流程。《决定》中明确“基于器械给患者带来的风险水平，FDA将批准IDE器械分为两类，试验/研究（A类）器械或非试验/研究（B类）器械”。2013年，CMS就A类和B类定义进行了进一步修改。42 CFR 405.201中可知：
A类器械：尚未建立器械类型的“绝对风险(Absolute Risk)”的器械，即认为最初的安全性和有效性问题尚未解决，FDA不确定这种器械是否安全和有效。
B类器械：对于该器械而言，新增风险即为主要风险（即该器械类型的安全性和有效性的初始问题已得到解决），或已知该器械可能是安全和有效的，例如其他制造商已取得该类器械的上市前批准或许可。
FDA进一步给出了A类器械的具体阐述，即符合以下一条或多条内容：
1．申报器械或相似器械未获得PMA批准、510(k)许可或De Novo认定，且申报器械或相似器械(Similar Device)数据不能解决产品安全和有效的最初问题。
2．申报器械研究用于新的适应症(Indication)或新预期用途(Intended Use)。现有申报器械或相似器械的既往适应症或预期用途不能解决安全有效基本问题。申报器械或相似器械针对新适应症或预期用途的现有非临床和/或临床数据不能解决上述问题。
3．与市售器械相比，申报器械具有不同技术特征(Technological Characteristics)，且市售器械相关信息无法解决申报器械的最初安全和有效性。申报器械或相似器械针对新适应症或预期使用的现有非临床和/或临床数据不能解决上述问题。
中美监管部门作出是否需要进行临床试验审批的决定均依据风险评估。FDA对A类IDE器械描述中使用了“绝对风险”一词。绝对风险和相对风险是一组对应的词。通常说一个产品的风险是指“损害发生概率与损害严重程度的结合”，即绝对风险，只考虑风险因素。但是，当评价产品是否可以上市时，一定是对风险和受益进行权衡。而“相对风险”则引入了“受益”。例如，某个器械具有较高的绝对风险，但如果是在无替代产品使用时，如果考虑其具有较大的受益，则该产品的相对风险会降低。FDA之所以强调绝对风险而非相对风险，是因为绝对风险直接决定了产品的分类，也决定了监管方式。
我国需临床试验审批目录产品中虽然没有直接谈及“风险”，但从调整后的目录共性原则和产品描述中可以看出，纳入临床试验审批目录的产品属于风险最高的产品，具体表现为：1）未在境内外上市产品；2）均为植入性医疗器械；3）部分产品属于生命支持类产品、参与全身血液循环类产品，或属于前沿科学研究的创新产品。
中、美监管的差异性体现在展现形式上，即“是否采用清单”进行明确。清单是一种普遍的展现形式，也被业界所接受，例如《免于进行临床试验医疗器械目录》《第一类医疗器械产品目录》。清单的优点显著是指向性明确、可操作性强、不易产生歧义。但是，清单也有一定局限性。一是清单制定难度比较大。考虑到目前医疗器械法律法规制修订周期，清单不仅要关注当下，还要着眼于未来，具有一定的前瞻性。这就要求制定者密切关注行业研究热点，特别是即将从研发阶段转向产业化的高风险医疗器械。否则，很有可能出现未涵盖高风险产品的情形。二是清单的时效性较短，需动态调整。根据调整后共性原则，如果全球已有类似产品上市，原则上不再需要临床试验审批，意味着清单中该项内容即失效。为了保证清单整体的有效性，就需要不断更新清单内容，调整监管要求。
无论是《2014版目录》的“产品清单”形式，还是《2020修订版目录》的“共性原则+产品清单”形式，亦或是美国的“共性原则”模式，没有一种形式是完美的，这与我们对“质量管理体系”需要持续改进的认识是相似的。
制定需进行临床试验审批目录的重要意义是识别出开展临床试验对人体具有最高风险的医疗器械，确保开展临床试验前，该器械的安全性评估工作有效进行，将风险降到可控的范围，从而保护临床试验受试者的权益。目录的修订遵循了“风险-受益”评估原则，在医疗器械监管科学研究基础上，提出共性原则，调整产品类别，望推动中国新、全球新医疗器械的创新研发。
来源：CMDE 中国器审 作者：审评四部 闵玥 供稿
编辑：Jason | 校对：Harris | 责编：Hillson
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德国维润赛润（Institut VirionSerion GmbH）成立于1978年，是国际知名的诊断产业原料生产商和供应商。公司的研发和生产基地位于德国维尔茨堡，已通过DIN EN ISO 13485质量体系认证，拥有三级生物安全实验室(P3实验室)。经过了40余年的发展，公司构建了丰富的生物原料产品线，主要包括天然抗原、重组抗原、人源化单克隆抗体和磁珠等。
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